La patología en cuestión se conoce como AME, sigla que se desprende de atrofia muscular espinal. "Es una enfermedad degenerativa de las motoneuronas de la columna, que resulta en debilidad y parálisis en los músculos", explicó a El País desde Nueva York, Adrián Krainer, director del programa de Cáncer y Biología Molecular del laboratorio Cold Spring Harbor.
Ubicado en Long Island y de gran prestigio académico, el laboratorio Cold Spring Harbor tiene entre sus exdirectores al premio Nobel James Watson, codescubridor de la estructura del ADN. Krainer es uno de los investigadores del laboratorio desde hace 30 años.
Allí descubrió cómo corregir el defecto genético que hace que las neuronas encargadas del movimiento no cumplan su función como corresponde en los pacientes con AME.
En concreto, reparó la falla y creó, junto a los laboratorios Ionis Pharmaceuticals y Biogen, un medicamento que combate la enfermedad efectivamente.
La semana pasada El País de Madrid le dedicó un artículo titulado "El científico que investigó por curiosidad y acabó curando una enfermedad rara".
Krainer fue prudente con la palabra "cura". "Probablemente no sea correcto hablar de una cura, sino más bien de un tratamiento", apuntó. Más que de "un tratamiento" se trata del primer y único tratamiento aprobado para la enfermedad. Hasta ahora las familias no tenían cómo enfrentarla más que con fisioterapia y fármacos que no daban resultado o generaban mejoras muy leves.
Los resultados de los estudios de Krainer llevaron a la FDA (agencia reguladora de medicamentos de Estados Unidos de América) a dar la aprobación al fármaco para todas las edades y todas las etapas de AME.
De hecho hubo estudios en los que los resultados de los niños que recibían el medicamento eran tan buenos, comparados con los de niños que no los recibían, que las autoridades suspendieron los trabajos porque no consideraban ético que no lo recibieran todos.
En la región.
La droga ha sido llamada nusinersen y se vende bajo el nombre de Spinraza. Según pudo saber El País, el laboratorio Biogen ya contactó a familiares de pacientes con AME para planificar el ingreso del fármaco a Uruguay.
"El nusinersen se inyecta en el líquido cefaloraquídeo por punción lumbar. De esta manera llega a las motoneuronas y les permite funcionar de forma normal", explicó Krainer y agregó que en EE.UU. tiene un costo de US$ 125.000 por inyección, y se precisan seis el primer año y tres por año posteriormente.
Argentina ya ha comenzado a aplicarlo como parte de un estudio en el Hospital Garrahan, referente en pediatría en la región.
Pablo Correa, padre de Santiago, un adolescente uruguayo de 14 años que tiene la enfermedad, aspira a integrar a su hijo a los estudios del Hospital Garrahan y tiene grandes ilusiones de que el fármaco pueda ser registrado en el país.
"Tenemos muchas expectativas de lograr mejoras, que puedan hacerlo vivir más años porque la expectativa de vida es baja", señaló Correa, quien se desempeña como guarda de Cutcsa. Muchos niños con AME mueren antes de los tres años.
En Uruguay se desconoce cuántas personas tienen la enfermedad pero nueve familias se han contactado entre sí por las redes sociales para compartir sus experiencias.
Según FAME Argentina, asociación que nuclea a las familias con esta patología en ese país, se estima que en el mundo 1 de cada 6.000 bebés nace con AME y 1 de cada 40 personas es portadora de genes defectuosos que la causan.
"La AME se debe a mutaciones en el gen SMN1 o carencia del gen", contó Krainer. "SMN2 es un gen muy parecido pero menos potente, que es indispensable para los pacientes e innecesario en los que no sufren de AME".
El motivo por el cual el gen SMN2 funciona en forma parcial, agregó el científico, es un defecto en el corte y empalme de su ARN (técnicamente en un proceso que se conoce como splicing). El ARN es una molécula clave que participa en la creación de las proteínas y realiza la función de mensajero de la información genética.
Según publicó El País de Madrid, un defecto en la producción de una proteína, causada por la mutación del gen SMN1, provoca el fallo de las neuronas motoras. El logro de Krainer fue producir moléculas sintéticas para devolver al gen SMN2 su capacidad para generar proteínas efectivas.
Hace tres años Correa acudió a una charla en Buenos Aires en la que Krainer contaba cómo su técnica estaba dando resultado en roedores.
Desde el Parque Rodó a Nueva York
Adrián Krainer nació en Montevideo. Vivió en el Parque Rodó y después en el barrio Cordón. Recibió su enseñanza secundaria en Uruguay y luego se trasladó a Estados Unidos para cursar sus estudios universitarios. Allí se graduó en Bioquímica en la Universidad Columbia y obtuvo un doctorado en Bioquímica en la Universidad de Harvard. Comenzó a investigar en el Laboratorio Cold Spring Harbor en 1986.
En EE.UU. hay pacientes que ya lo reciben
El Laboratorio Cold Spring Harbor es un instituto de investigación sin fines de lucro, fundado en 1890. Allí Krainer hizo el desarrollo preclínico del medicamento nusinersen. Los laboratorios Ionis y Biogen guiaron los estudios clínicos, que duraron 5 años. Todavía continúan algunos de estos estudios, pero la FDA (Food and Drug Administration) aprobó el fármaco y en EE.UU. ya está en venta y hay pacientes que lo reciben.
Krainer: "Hay que darlo lo antes que se pueda"
Adrián Kreiner, el científico uruguayo que descubrió la clave contra la atrofia muscular espinal (AME) dijo que el nuevo medicamento debe administrar "lo antes posible", incluso antes de que los síntomas sean obvios
"Se trata de una enfermedad con degeneramiento progresivo de motoneuronas, y las motoneuronas que han muerto no se pueden reemplazar", lamentó. Sin embargo, aclaró, se ha visto un beneficio importante en pacientes que ya tenían síntomas, ya sea en bebés con la forma más severa de AME (tipo 1) como también en niños y adolescentes con una forma intermedias de AME (tipo 2).
"Probablemente el tratamiento permite el mejor funcionamiento de las motoneuronas que sobreviven, y las estabiliza", aventuró. La FDA (agencia reguladora de Estados Unidos) aprobó el medicamento para todos los tipos de AME (1 a 4) y para todas las edades.
Claves de la atrofia muscular espinal
Trastorno genético
La atrofia muscular espinal es un grupo de trastornos de las neuronas motoras. Estos trastornos se transmiten de padres a hijos (hereditarios) y pueden aparecer en cualquier etapa de la vida. El trastorno lleva a debilidad y atrofia muscular.
Los casos más severos
Existen cuatro formas de AME, la más grave es la tipo I (la que tiene Santiago Correa, ver nota). Los bebés con AME tipo I nacen con muy poco tono muscular, músculos débiles, al igual que con problemas respiratorios y de alimentación.
Síntomas en los bebés
A menudo, la debilidad se nota primero en los músculos de los hombros y las piernas. La debilidad empeora con el tiempo y finalmente se vuelve intensa. Los síntomas en un bebé incluyen dificultad respiratoria que lleva a la falta de oxígeno.
Expectativa de vida
Los niños con la AME tipo I rara vez viven por más de 2 a 3 años, debido a los problemas respiratorios y las infecciones. El tiempo de supervivencia con el tipo II es mayor, pero la enfermedad mata a la mayoría de las personas afectadas.
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Una de cada 10.000 personas nace con atrofia muscular espinal (AME), un defecto de las neuronas motoras que arrebata la fuerza a los músculos, limita la movilidad y acaba matando por asfixia. Pocos de los niños que la sufren superan los dos años de edad y hasta ahora no existía un tratamiento efectivo. Eso va a cambiar.
Adrián Krainer nació en Montevideo. Vivió en el Parque Rodó y después en el barrio Cordón. Recibió su enseñanza secundaria en Uruguay y luego se trasladó a Estados Unidos para cursar sus estudios universitarios. Allí se graduó en Bioquímica en la Universidad Columbia y obtuvo un doctorado en Bioquímica en la Universidad de Harvard. Comenzó a investigar en el Laboratorio Cold Spring Harbor en 1986.
En EE.UU. hay pacientes que ya lo reciben
El Laboratorio Cold Spring Harbor es un instituto de investigación sin fines de lucro, fundado en 1890. Allí Krainer hizo el desarrollo preclínico del medicamento nusinersen. Los laboratorios Ionis y Biogen guiaron los estudios clínicos, que duraron 5 años. Todavía continúan algunos de estos estudios, pero la FDA (Food and Drug Administration) aprobó el fármaco y en EE.UU. ya está en venta y hay pacientes que lo reciben.
Krainer: "Hay que darlo lo antes que se pueda"
Adrián Kreiner, el científico uruguayo que descubrió la clave contra la atrofia muscular espinal (AME) dijo que el nuevo medicamento debe administrar "lo antes posible", incluso antes de que los síntomas sean obvios
"Se trata de una enfermedad con degeneramiento progresivo de motoneuronas, y las motoneuronas que han muerto no se pueden reemplazar", lamentó. Sin embargo, aclaró, se ha visto un beneficio importante en pacientes que ya tenían síntomas, ya sea en bebés con la forma más severa de AME (tipo 1) como también en niños y adolescentes con una forma intermedias de AME (tipo 2).
"Probablemente el tratamiento permite el mejor funcionamiento de las motoneuronas que sobreviven, y las estabiliza", aventuró. La FDA (agencia reguladora de Estados Unidos) aprobó el medicamento para todos los tipos de AME (1 a 4) y para todas las edades.
Claves de la atrofia muscular espinal
Trastorno genético
La atrofia muscular espinal es un grupo de trastornos de las neuronas motoras. Estos trastornos se transmiten de padres a hijos (hereditarios) y pueden aparecer en cualquier etapa de la vida. El trastorno lleva a debilidad y atrofia muscular.
Los casos más severos
Existen cuatro formas de AME, la más grave es la tipo I (la que tiene Santiago Correa, ver nota). Los bebés con AME tipo I nacen con muy poco tono muscular, músculos débiles, al igual que con problemas respiratorios y de alimentación.
Síntomas en los bebés
A menudo, la debilidad se nota primero en los músculos de los hombros y las piernas. La debilidad empeora con el tiempo y finalmente se vuelve intensa. Los síntomas en un bebé incluyen dificultad respiratoria que lleva a la falta de oxígeno.
Expectativa de vida
Los niños con la AME tipo I rara vez viven por más de 2 a 3 años, debido a los problemas respiratorios y las infecciones. El tiempo de supervivencia con el tipo II es mayor, pero la enfermedad mata a la mayoría de las personas afectadas.
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Una de cada 10.000 personas nace con atrofia muscular espinal (AME), un defecto de las neuronas motoras que arrebata la fuerza a los músculos, limita la movilidad y acaba matando por asfixia. Pocos de los niños que la sufren superan los dos años de edad y hasta ahora no existía un tratamiento efectivo. Eso va a cambiar.
La víspera de Nochebuena del año pasado, la Administración de Medicamentos y Alimentos de USA (FDA) aprobó el uso de un tratamiento que puede reparar el fallo genético causante de la AME.
Los buenos resultados con el medicamento habían obligado a detener dos ensayos clínicos en 2016. Los responsables no consideraron ético que los pacientes en el grupo de control, que no reciben el fármaco para comprobar la ventaja real de los que sí lo reciben, siguiese sin beneficiarse de sus efectos. Unas semanas antes de su aprobación, la revista científica The Lancet publicaba una artículo que apuntaba a que Nusinersen, como se ha bautizado al medicamento, actuaba sobre el cerebro y la médula espinal como cabía esperar.
Juan Valcárcel, investigador ICREA del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) y presidente de la Sociedad del ARN, considera este trabajo un ejemplo por la forma en que se ha fundido “la investigación fundamental de calidad, la visión industrial, el activismo social y la flexibilidad administrativa”. Valcárcel, que no ha participado en el desarrollo de este fármaco, es experto en splicing, el proceso natural que lo ha hecho posible.
Juan Valcárcel, investigador ICREA del Centro de Regulación Genómica de Barcelona (CRG) y presidente de la Sociedad del ARN, considera este trabajo un ejemplo por la forma en que se ha fundido “la investigación fundamental de calidad, la visión industrial, el activismo social y la flexibilidad administrativa”. Valcárcel, que no ha participado en el desarrollo de este fármaco, es experto en splicing, el proceso natural que lo ha hecho posible.
“Nuestros genes están escritos en un lenguaje muy extraño. Si quieres escribir una frase, lo haces con sujeto y predicado, con un sentido continuo”, explica Valcárcel. “El genoma no está escrito así. Tienes primero una palabra, después letras sin sentido, después otra parte con palabras que se entienden, después más sinsentido…”, continúa. “El splicing [que se traduce como empalmar] elimina la basura y pone juntas las partes de la frase que pueden tener sentido”, añade. Este sistema le permite a la célula que un mismo gen pueda tener distintas lecturas y produzca distintas proteínas con diferentes funciones en nuestro organismo.
Las personas con AME tienen un defecto en el mecanismo de cortapega de estos mensajes genéticos. Un defecto en la producción de una proteína, causada por la mutación del gen SMN1, provoca el fallo de las neuronas motoras. A principios de la década pasada, el investigador uruguayo Adrian Krainer, en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, cerca de Nueva York (USA), trató de comprender lo que Valcárcel considera una curiosidad más bien marginal a la causa de la enfermedad: la razón por la cual SMN2, otra copia del gen defectuoso SMN1, no podía suplir su función y mantener el buen funcionamiento de las neuronas.
El análisis de uno de los ensayos muestra que el tratamiento permitió sobrevivir a 13 de los 20 niños que lo tomaron
Esta indagación en el mecanismo molecular de un gen aparentemente inútil no era precisamente un camino condenado al éxito. De hecho, el enfoque de Krainer y su equipo ya había sido probado sin demasiado éxito para otras aplicaciones biotecnológicas. Su apuesta consistía en producir unas moléculas sintéticas que imitaban al ARN, la molécula encargada de transmitir la información del ADN para la producción de proteínas, para devolver al gen SMN2 su capacidad para generar proteínas efectivas. Tras mucho esfuerzo y el apoyo financiero tanto público como de asociaciones de afectados por la enfermedad, observaron que sus moléculas funcionaban en cultivos celulares y en modelos animales.
Pero el éxito en el laboratorio aún estaba lejos de los pacientes y ahí entraron en juego dos compañías para llevar el proyecto hasta el resultado final. En primer lugar, la empresa californiana Ionis Pharmaceuticals, que colaboró con Krainer para modificar las moléculas de ARN con el fin de obtener compuestos más eficaces y estables. En esta etapa fue necesaria también la participación de inversores de riesgo y desempeñó un papel importante el tinerfeño Frank Rigo, uno de los directores científicos de la empresa. Por último, para financiar la fase más costosa de ensayos clínicos, fue necesaria la incorporación de otra compañía estadounidense, Biogen, especializada en tratamientos para enfermedades neurológicas.
Según se explicaba en el artículo de The Lancet, el efecto del fármaco, que se inyecta en el fluido cerebroespinal que baña la médula, se probó en 20 pacientes que se incorporaron al estudio entre 2013 y 2014. Aunque muchos tuvieron reacciones adversas importantes, los autores del estudio consideran que no están relacionados con el medicamento que se probaba, y 13 de ellos permanecen con vida. Los responsables del estudio en fase III, en el que se incluyeron más pacientes, afirman que los resultados son aún mejores, aunque aún no están publicados en revistas científicas.
Valcárcel comenta que otra de las sorpresas positivas del tratamiento es que mantiene su efecto durante mucho tiempo. “Se aplican tres inyecciones durante el primer mes y después solo es necesario repetir la operación una vez cada varios meses”, señala. Con esas dosis, se cambia la forma en que se empalman los mensajes del gen para que tengan el significado adecuado y produzcan la proteína que permite un buen funcionamiento de las neuronas motoras. A la vista de estos datos, la FDA, consciente de que no existía ningún tratamiento alternativo, aceleró el proceso de evaluación de los ensayos para facilitar su llegada a los enfermos.
El conocimiento del splicing se está utilizando ya para combatir otro tipo de enfermedades.
Las personas con AME tienen un defecto en el mecanismo de cortapega de estos mensajes genéticos. Un defecto en la producción de una proteína, causada por la mutación del gen SMN1, provoca el fallo de las neuronas motoras. A principios de la década pasada, el investigador uruguayo Adrian Krainer, en el Laboratorio de Cold Spring Harbor, cerca de Nueva York (USA), trató de comprender lo que Valcárcel considera una curiosidad más bien marginal a la causa de la enfermedad: la razón por la cual SMN2, otra copia del gen defectuoso SMN1, no podía suplir su función y mantener el buen funcionamiento de las neuronas.
El análisis de uno de los ensayos muestra que el tratamiento permitió sobrevivir a 13 de los 20 niños que lo tomaron
Esta indagación en el mecanismo molecular de un gen aparentemente inútil no era precisamente un camino condenado al éxito. De hecho, el enfoque de Krainer y su equipo ya había sido probado sin demasiado éxito para otras aplicaciones biotecnológicas. Su apuesta consistía en producir unas moléculas sintéticas que imitaban al ARN, la molécula encargada de transmitir la información del ADN para la producción de proteínas, para devolver al gen SMN2 su capacidad para generar proteínas efectivas. Tras mucho esfuerzo y el apoyo financiero tanto público como de asociaciones de afectados por la enfermedad, observaron que sus moléculas funcionaban en cultivos celulares y en modelos animales.
Pero el éxito en el laboratorio aún estaba lejos de los pacientes y ahí entraron en juego dos compañías para llevar el proyecto hasta el resultado final. En primer lugar, la empresa californiana Ionis Pharmaceuticals, que colaboró con Krainer para modificar las moléculas de ARN con el fin de obtener compuestos más eficaces y estables. En esta etapa fue necesaria también la participación de inversores de riesgo y desempeñó un papel importante el tinerfeño Frank Rigo, uno de los directores científicos de la empresa. Por último, para financiar la fase más costosa de ensayos clínicos, fue necesaria la incorporación de otra compañía estadounidense, Biogen, especializada en tratamientos para enfermedades neurológicas.
Según se explicaba en el artículo de The Lancet, el efecto del fármaco, que se inyecta en el fluido cerebroespinal que baña la médula, se probó en 20 pacientes que se incorporaron al estudio entre 2013 y 2014. Aunque muchos tuvieron reacciones adversas importantes, los autores del estudio consideran que no están relacionados con el medicamento que se probaba, y 13 de ellos permanecen con vida. Los responsables del estudio en fase III, en el que se incluyeron más pacientes, afirman que los resultados son aún mejores, aunque aún no están publicados en revistas científicas.
Valcárcel comenta que otra de las sorpresas positivas del tratamiento es que mantiene su efecto durante mucho tiempo. “Se aplican tres inyecciones durante el primer mes y después solo es necesario repetir la operación una vez cada varios meses”, señala. Con esas dosis, se cambia la forma en que se empalman los mensajes del gen para que tengan el significado adecuado y produzcan la proteína que permite un buen funcionamiento de las neuronas motoras. A la vista de estos datos, la FDA, consciente de que no existía ningún tratamiento alternativo, aceleró el proceso de evaluación de los ensayos para facilitar su llegada a los enfermos.
El conocimiento del splicing se está utilizando ya para combatir otro tipo de enfermedades.
"En nuestro laboratorio, en colaboración con Ionis Pharmaceuticals, estamos trabajando en otras aplicaciones de este tipo de técnica, por ejemplo para el cáncer y la disautonomia familiar. Estamos todavía en fases muy tempranas de estas investigaciones", afirma Krainer. Como se trata de un proceso fundamental, que ocurre en todas nuestras células, este empalme de los mensajes genéticos se puede convertir en una manera de modificar su expresión a voluntad. En cualquier caso, este tratamiento es una muestra de que la búsqueda de aplicaciones específicas no es la única forma de llegar a ellas. El trabajo de Krainer comenzó como un intento de entender en profundidad el funcionamiento de la naturaleza. De aquella búsqueda intelectual, como ha sucedido muchas otras veces, surgió al final una cura.
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